2013年美國癌癥基因組圖譜（TCGA），依據(jù)子宮內膜癌全基因組、轉錄組、蛋白組等多組學檢測結果，將其分為POLE突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定突變型、低拷貝數(shù)型和高拷貝數(shù)型等4種類型。2023年國際婦產科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期建議，所有的子宮內膜癌EC患者均應完善分子分型檢測。
圖1 子宮內膜癌分子分型檢測推薦路線
2024年1月29日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN ）同時對結腸癌和直腸癌指南進行了更新，升級為2024.V1版本。相比于2023 V6版NCCN指南，2024 V1版增加了POLE 和POLD1突變、RET融合基因的分子檢測說明。
POLE基因簡介
POLE 基因位于12q24. 33，由63762個堿基對組成，包含51個外顯子序列，POLE基因編碼 DNA聚合酶 Polε的催化亞基，該亞基包含催化結構域和核酸外切酶結構域，對 DNA復制過程中的校對功能至關重要。當POLE基因的外切酶結構域發(fā)生致病性突變、導致該蛋白在 DNA復制過程中無法及時執(zhí)行錯配校對功能時，腫瘤細胞的基因組會在細胞增殖過程中積累大量的復制錯誤，從而表現(xiàn)為超過正常細胞（通常<10個突變/Mb）10~100 倍以上的突變頻率。只有在腫瘤中檢出位于POLE基因核酸外切酶結構域（第9~14外顯子）的致病性突變，才能被診斷為POLE突變型，Pole基因突變可導致腫瘤的發(fā)生。
目前研究發(fā)現(xiàn)，盡管POLE基因突變的腫瘤形態(tài)學高度惡性，但預后良好，對免疫制劑具有良好反應。
POLE基因變異
POLE突變包括體系突變和胚系突變，其中體系突變率為 6%~10%，胚系突變率 0.25%~4%，胚系突變具有遺傳性。POLE基因突變類型包括核苷酸的重復、缺失和插入，大多數(shù)突變是非整倍體。POLE基因突變檢測包括熱點突變或POLE基因核酸外切酶結構域致病性突變。POLE基因核酸外切酶結構域包含外顯子 9~14，80%以上的致病性變異發(fā)生在 9號和13號外顯子。目前已確定包括 P286R、V411L、S297F、S459F、A456P、F367S、L424I、M295R、P436R、M444K 和 D368Y 位點在內的11個 POLE基因的致病性突變位點。新的可能致病性突變位點正在被陸續(xù)報道，少數(shù)研究已經證實了外切酶結構域以外的致病性突變，但其致病作用有待進一步證實。
POLE基因檢測
目前POLE基因突變的檢測方法主要包括Sanger測序和第二代高通量測序（NGS）。Sanger測序的優(yōu)勢是成本低、精確度高，對于已知變異位點的檢測非常經濟和高效，可以作為檢測的金標準，但最大的局限性是覆蓋度和靈敏度低，不能檢測到未知變異位點。NGS 技術具有通量大、精準度高和信息量豐富等優(yōu)點，但由于檢測成本高、周期長，限制了NGS在臨床實踐中的推廣應用。此外，為降低檢測成本并提高檢測靈敏度，還可以對目標序列進行雜交捕獲或擴增子富集后進行靶向測序（targeted sequencing）。2021版《子宮內膜癌分子檢測中國專家共識》推薦條件允許的情況下對POLE基因9~14號外顯子區(qū)域進行高通量靶片段測序，尤其是POLE基因核酸外切酶結構域的致病突變。
子宮內膜癌精準分子分型標準品
科佰生物推出了子宮內膜癌精準分子分型標準品，助力POLE基因檢測。部分數(shù)據(jù)展示如下：
AI-Edigene® POLE p.S297F Reference Standard Plus CBP10682
AI-Edigene® POLE p.V411L Reference Standard Plus CBP10684
AI-Edigene® POLE p.P286R Reference Standard Plus CBP10685
AI-Edigene® POLE p.F367S Reference Standard Plus CBP10689
AI-Edigene® POLE p.L424I Reference Standard Plus CBP10690
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