致癌基因BRAF突變介導(dǎo)了黑色素瘤的侵襲

 2016年5月31日訊/生物谷BIOON/--惡性黑色素瘤具有很強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，這也是導(dǎo)致大部分患者死亡的根源所在。近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突變，而zui常見的突變形式是第600位的纈氨酸被谷氨酸取代，即BRAF^V600E突變，該突變會(huì)導(dǎo)致BRAF激酶及其下游信號RAS-RAF-MEK-ERK的持續(xù)性激活。黑色素瘤患者發(fā)生BRAF^V600E突變后，預(yù)后將非常差。雖然BRAF^V600E在腫瘤發(fā)生過程中的作用已經(jīng)被研究很多，但該突變是否在黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中也有重要作用一直備受爭議。

該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E在促進(jìn)黑色素瘤侵襲方面具有廣泛的作用，可以促進(jìn)纖維狀肌動(dòng)蛋白(F-actin)和皮層蛋白斑（cortactin）的形成，從而介導(dǎo)細(xì)胞膜的凸起和細(xì)胞外基質(zhì)的降解。抑制BRAF^V600E表達(dá)可以阻礙黑色素瘤細(xì)胞的侵襲。在BRAF^V600E 驅(qū)動(dòng)的小鼠黑色素瘤模型和患者腫瘤組織切片中，BRAF^V600E抑制劑處理會(huì)顯著降低皮層蛋白斑塊的形成。此外，全基因組表達(dá)譜分析顯示當(dāng)BRAF^V600E被抑制后，很多與侵襲偽足形成相關(guān)的基因表達(dá)水平將顯著下調(diào)。

在探究BRAF^V600E促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲的機(jī)制過程中，研究者發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E可以通過激活ERK引起皮層蛋白的磷酸化，從而調(diào)控肌動(dòng)蛋白的動(dòng)態(tài)變化，此外，發(fā)現(xiàn)BRAF^V600E也可以通過ERK促進(jìn)胞吐體亞基Exo70的磷酸化，從而調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，促進(jìn)胞外基質(zhì)的降解，肌動(dòng)蛋白絲的形成和胞外基質(zhì)的降解都有利于細(xì)胞的侵襲。