一、摘要

 2025《中國藥典》對于不可接受微生物做出了更進(jìn)，將洋蔥伯克霍爾德菌（BCC）、嗜熱脂肪芽孢桿菌等納入了藥品生產(chǎn)的“不可接受微生物”范疇，要求相關(guān)企業(yè)建立完善的風(fēng)險評估和完整的控制流程，新增指導(dǎo)原則，檢測方法的變化，對企業(yè)來說是一個新的挑戰(zhàn)。  

  本文關(guān)鍵詞：《2025中國藥典》、藥典新規(guī)、不可接受微生物、醫(yī)藥、殺孢子劑、洋蔥伯克霍爾德菌、實驗室消毒、工廠潔凈室微生物控制、生物工程GMP車間微生物、芽孢、BCC、生物膜、微生物限度、腐蝕性、有效性、微生物菌落控制、空氣物表消毒、洋蔥伯克霍爾德菌、一站式解決方案、技術(shù)咨詢服務(wù)、消毒滅菌。

二. 什么是不可接受微生物

（一）定義

 指在特定的條件、環(huán)境或產(chǎn)品中，其存在、數(shù)量、活性、或種類

等方面不符合既定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范、法規(guī)要求或預(yù)期用途，并可能來帶不良影響的污染物。

（二）不同區(qū)域常見的不可接受微生物

高級潔凈區(qū)：理論上要求絕對無菌，任何微生物都不允許都屬于不可接受微生物。

B級潔凈區(qū)：對洋蔥伯克霍爾德菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單細(xì)胞菌、枯草芽孢桿菌等不可接受，對非致病菌也有極低的限制要求，少量的普通細(xì)菌，霉菌和酵母菌超出一定的限度也屬于不可接受微生物。

C級潔凈區(qū)：致病菌如大腸桿菌、沙門氏菌，銅綠假單胞菌等都屬于不可接受微生物，特定非致病菌如枯草芽孢桿菌，白色念珠菌等也都屬于不可接受微生物，影響藥品穩(wěn)定性的細(xì)菌超出一定限度通為不可接受微生物。

D級控制區(qū)：對以上所述細(xì)菌真菌都有一定的限度，但超出限度劃分為不可接受微生物。

三.藥廠產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境要求

廠房設(shè)施

1.外部布局（選址）：

   遠(yuǎn)離重化工企業(yè)，垃圾處理場等，具有空氣污染污染源的場地，目的是減少外界污染物對于非無菌固體藥品生產(chǎn)的影響。

2.內(nèi)部布局：

應(yīng)遵循工藝流程來劃分區(qū)域，如原料儲存區(qū)，生產(chǎn)操作區(qū)，中成品暫放區(qū)，成品包裝存放區(qū)，包材存放區(qū)，各區(qū)域之間需有有效隔離，避免環(huán)境交叉感染造成污染不可追尋，此外須有人員以及包裝物流單獨通道，防止污染侵入，在潔凈區(qū)必須設(shè)置緩沖房間，進(jìn)行人員更衣緩沖以及VHP熏蒸緩沖，保護不同等級鏈接環(huán)境，

四.潔凈區(qū)域條件及其防范

1.潔凈級別：

無菌藥品主生產(chǎn)在A、B級，要求十分嚴(yán)格，B級作為人員操作區(qū)域空氣潔凈度需要達(dá)到ISO7級標(biāo)準(zhǔn)，即空氣懸浮粒子數(shù)352000單位≥0.5μm/m3，2900單位≥5μm/m3（不同公司內(nèi)部sop標(biāo)準(zhǔn)不同），浮游菌最大允許數(shù)70CFU≥m3，沉降菌最大允許數(shù)5CFU/90mm培養(yǎng)皿。

目前非無菌固體產(chǎn)品面對2025《中國藥典》不可接受微生物的更新，成為重點管控對象，多數(shù)非無菌固體產(chǎn)品的主生產(chǎn)在C、D級協(xié)作生產(chǎn)，人員操作區(qū)域在D級，該區(qū)域空氣懸浮粒子（塵埃粒子）標(biāo)準(zhǔn)為≥0.5μm/m3的粒子不超3520000單位（不同公司內(nèi)部SOP標(biāo)準(zhǔn)不同）：≥5μm/m3的粒子數(shù)不超過29000單位：微生物最大允許數(shù)浮游菌≤10CFU，沉降菌≤5CFU。

2.空氣系統(tǒng)：

采取上傳下送的空氣流動組織方式，在潔凈區(qū)域形成單向流動，使得微生物停留在設(shè)備表面的時間減少，高效過濾器需要每周檢查一次，月更（視情況而定），季更（對于高要求強制），年更檢驗（強制）高效過濾器需要過濾進(jìn)入的空氣，確保進(jìn)入的空氣進(jìn)行高效的過濾，形成良性循環(huán)。在潔凈區(qū)域，為避免懸浮粒子超標(biāo)、人員污染與影響生產(chǎn)，人員走動速度設(shè)定為0.49M/S，且人員切勿在回風(fēng)口處長期停留，防止細(xì)菌攜帶造成大范圍的無追蹤污染，對于后續(xù)的處理有很大的難度。

3.壓差控制:

潔凈區(qū)與控制區(qū)之間、不同潔凈區(qū)等級之間存在一定的壓強差，通常不會超過10Pa，壓差會保持相對穩(wěn)定，壓差控制使高等級區(qū)域向低等級區(qū)域形成單向氣體流動，是為了防止外界的可能污染物進(jìn)入潔凈區(qū)，保護了潔凈區(qū)的環(huán)境穩(wěn)定，倘若破壞了區(qū)域間的壓強差，需要及時關(guān)閉通口，進(jìn)行壓強復(fù)壓并且深度清潔滅菌區(qū)域鏈接以及緩沖間，運用殺孢子劑進(jìn)行區(qū)域滅菌。

4.輔助措施：

l 高效過濾器的運用，控制最大通過風(fēng)速為0.27M/S，進(jìn)行有效的空氣過濾，滿足ISO7級標(biāo)準(zhǔn)，從空氣入手保護生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定。

l 在關(guān)鍵區(qū)域持續(xù)打開區(qū)域?qū)恿?/span>，風(fēng)速為0.36--0.54M/S（指導(dǎo)值），防止微生物長時間聚集，減少污染爆發(fā)的可能，從防范上著手治理。

l 利用專業(yè)的消毒滅菌產(chǎn)品如奧克泰士等，能夠有效的控制生產(chǎn)高標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境，是潔凈區(qū)的理想選擇，適合長期規(guī)劃使用。

四.清潔滅菌防范不可接受微生物

（一）日常清潔滅菌

1. 制定嚴(yán)格的日常清潔滅菌制度，在每批次/班生產(chǎn)結(jié)束后對生產(chǎn)設(shè)備、地面、墻面、工作臺、輔助房間，生產(chǎn)干預(yù)工具進(jìn)行清潔滅菌。其中復(fù)次滅菌需要用到高效的殺孢子劑，傳統(tǒng)的消毒劑與殺孢子劑局限性太強且滅菌效果不理想、有殘留、腐蝕性、安全性、刺鼻氣味，推薦使用奧克泰士即用型殺孢子劑進(jìn)行高效的滅菌，保護生產(chǎn)環(huán)境的穩(wěn)定，滅菌效果更優(yōu)，對滅菌保護工藝設(shè)備層面有著很大的幫助，最終產(chǎn)物為水和氧氣，對人員安全有保障，其作用時間快，不影響區(qū)間操作。

2. 進(jìn)行定期消毒滅菌，每周對生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行全面的清潔滅菌，傳統(tǒng)滅菌往往使用75%乙醇，季銨鹽類消毒劑等，每周進(jìn)行交替消毒滅菌，但傳統(tǒng)的消毒劑滅菌效果欠佳且局限性大，容易導(dǎo)致高抗性的細(xì)菌出現(xiàn)，奧克泰士殺孢子劑解決了傳統(tǒng)方式可能帶來的問題，由于其高質(zhì)量的成分：過氧化氫＋活性銀離子，極大程度的避免了高抗性微生物的產(chǎn)生，對生產(chǎn)環(huán)境有著高效的保障。

(二) 緊急處理滅菌

  在藥品生產(chǎn)過程中，如果發(fā)生緊急污染，應(yīng)當(dāng)停機進(jìn)行緊急處理，在面對這樣的情況時，傳統(tǒng)的試劑對于藥品的影響是不容忽視的，在穩(wěn)定環(huán)境的同時會對該批次藥品做成一定不可逆的影響，其穩(wěn)定環(huán)境效果、時效、所需時間都嚴(yán)重影響到生產(chǎn)的進(jìn)行，生產(chǎn)時間延長，效率下降，帶來后續(xù)生產(chǎn)污染處理的影響難以彌補，所以我推薦使用奧克泰士殺孢子劑，在同樣的環(huán)境下，奧克泰士憑借自己高效、無害、無腐蝕，安全性高的特點，在保障人員健康安全的同時，快速地穩(wěn)定了生產(chǎn)環(huán)境，減免了后續(xù)一系列的層進(jìn)影響，作為緊急處理滅菌的用品十分可靠。

五. 奧克泰士殺孢子劑的優(yōu)勢

l 高效廣譜殺菌，對芽孢、霉菌(孢子)等高抗性微生物殺菌率菌大于5個對數(shù)值(>99.999%)。

l 無殘留、無毒衍生物、對人體健康無害，不影響藥品的質(zhì)量。

l 操作簡單便捷，作用迅速，短時間內(nèi)可以獲得高效的滅菌效果。

l 良好的材料兼容性，對工藝設(shè)備友好基本無腐蝕，大大延長了設(shè)備的使用壽命，可以長期規(guī)劃使用。

l 其主要成分是過氧化氫，使用后能夠分解為水和氧氣，因此它是一種對環(huán)境友好的生態(tài)殺孢子劑，非常適合長期使用。

奧克泰士為確保企業(yè)能夠充分利用奧克泰士產(chǎn)品的優(yōu)勢，我們提供的豐富有效專業(yè)技術(shù)指導(dǎo)！

我們將提供以下針對性服務(wù)：

（1）根據(jù)客戶需求，指導(dǎo)和協(xié)助客戶建立和完善生產(chǎn)系統(tǒng)微生物風(fēng)險的防范體系，包括采樣計劃、預(yù)防性消毒程序等工作。

（2）指導(dǎo)和協(xié)助客戶對實際生產(chǎn)過程中微生物污染進(jìn)行分析查。

（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導(dǎo)和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務(wù)。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。

（5）對客戶現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗證評估提供技術(shù)建議。

（6）根據(jù)客戶需求，對客戶員工進(jìn)行微生物學(xué)和消毒學(xué)方面的技術(shù)培訓(xùn)。

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