Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)是一種Ⅰ型跨膜蛋白，是人類免疫系統(tǒng)的重要模式識(shí)別受體家族，可識(shí)別病原體*分子模式(PAMP)，并激活先天性免疫反應(yīng)。人TLR家族有多個(gè)成員，其中研究較明確的是TLR1-TLR9，可分為兩類：TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6主要位于細(xì)胞膜表面；TLR3、TLR7、TLR8和TLR9主要位于細(xì)胞內(nèi)涵體（endosomal）膜表面。在細(xì)胞內(nèi)TLR主要以同源或異二聚體形式存在，在識(shí)別PAMP后，TLR改變其構(gòu)象并將信號(hào)傳遞給TRIF、TRAM、MyD88和TIRAP等連接蛋白，激活NF-κb和IRF信號(hào)通路，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和干擾素的產(chǎn)生。

TLR8是目前研究和藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)用較多的TLR受體，主要表達(dá)在單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞中，是提高機(jī)體免疫應(yīng)答、癌癥免疫治療和感染性疾病治療的重要靶點(diǎn)。TLR8激動(dòng)劑是目前藥物研發(fā)主要方向，部分激動(dòng)劑目前已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。在自然狀態(tài)下，TLR8主要由病原體RNA激活，目前已有多種人工合成化合物被證明是有效的TLR8激動(dòng)劑。在抗病毒感染方面，TLR8參與抗病毒反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，TLR8激動(dòng)劑能夠激活固有免疫系統(tǒng)，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)IFN和其它細(xì)胞因子釋放，具有連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁作用，可作為治療病毒感染的一種免疫療法。TLR8激動(dòng)劑在癌癥中也有很好的治療潛力，其目的是誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)，通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞/自然殺傷細(xì)胞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤作用，此外還能改善抗體藥物的免疫反應(yīng)，尤其是ADCC活性降低的個(gè)體。

目前TLR8激動(dòng)劑藥物研發(fā)領(lǐng)域，已進(jìn)入臨床的藥物超過(guò)10個(gè)（部分藥物為TLR7/8激動(dòng)劑），其中進(jìn)度快的是吉利德公司的GS-9688。GS-9688是一種口服、選擇性TLR8激動(dòng)劑，目前正在臨床開(kāi)發(fā)用于慢性乙型肝炎（CHB）的治療。GS-9688能誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子和抗病毒性細(xì)胞因子產(chǎn)生，激活CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，目前處于治療CHB的II期臨床試驗(yàn)階段。從已公布的前期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，GS-9688具有良好的安全性和耐受性，并能誘導(dǎo)病毒學(xué)應(yīng)答，口服GS-9688后，受試者血清免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抗病毒細(xì)胞因子以及多種趨化因子和急性期蛋白的水平顯著增加；口服GS-9688還可增加NK細(xì)胞和表達(dá)早期激活標(biāo)志物CD69相關(guān)的T細(xì)胞的比例。

在國(guó)內(nèi)，DN1508052-01開(kāi)發(fā)進(jìn)度較快，它是上海迪諾醫(yī)藥開(kāi)發(fā)一款高效小分子TLR8激動(dòng)劑，選擇性較好，擬用于癌癥的免疫治療。2019年9月迪諾醫(yī)藥開(kāi)始在美國(guó)開(kāi)展DN1508052-01 的1期臨床研究，評(píng)估DN1508052在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特性和初步的療效，并為后續(xù)的2期臨床研究提供推薦劑量。在中國(guó)，DN1508052于2019年10月獲批臨床，擬用于治療在標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實(shí)體腫瘤，是第1個(gè)在中國(guó)獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的TLR8激動(dòng)劑。

值得注意的是，TLR8激動(dòng)劑毒性和不良反應(yīng)是限制其成藥的難題之一，目前的研究顯示這類藥物可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴。針對(duì)這種限制，開(kāi)發(fā)新型的低毒TLR8激動(dòng)劑，有效避免藥物毒性，是這類藥物未來(lái)的開(kāi)發(fā)方向。

針對(duì)TLR激動(dòng)劑藥物開(kāi)發(fā)和研究的需求，科佰生物開(kāi)發(fā)了TLR激動(dòng)劑藥物細(xì)胞篩選模型.

TLR激動(dòng)劑藥物細(xì)胞篩選模型

部分產(chǎn)品數(shù)據(jù)

1.TLR8/NFκB-Luc/HEK293 CBP74021

Figure 4. TLR8/ NF-κB Reporter-HEK293 Recombinant Cell Line(C1).

2.TLR5/NFκB-Luc/HEK293 CBP74053

Figure 5. TLR5/NF-κB Reporter-HEK293 cells , the EC50 was 2.68 ng/ml.

3.TLR3/NFκB-Luc/HEK293 CBP74057

Figure 6. TLR3/NF-κB Reporter-HEK293 cells , the EC50 was 1.75 μg/ml.