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簡介

冷凍干燥是一個獨(dú)立的過程，在這個過程中實(shí)時分析樣品是比較困難的，特別是檢測其殘余水分含量。工藝優(yōu)化，特別是獲得干燥和穩(wěn)定產(chǎn)品所需的工藝時間，通常依賴于反復(fù)試驗(yàn)的方法。在本文中，使用了不同過程分析技術(shù)的組合來確定實(shí)驗(yàn)室冷凍干燥機(jī)(Lyovapor™ L-300)中甘露醇溶液一次和二次干燥的終點(diǎn)。

在加熱隔板上使用西林瓶，通過對樣品參數(shù)的原位測量間接跟蹤干燥過程，可以在運(yùn)行的冷凍干燥循環(huán)中即時調(diào)整過程時間。它有助于根據(jù)產(chǎn)品所需的殘余水分含量更快地優(yōu)化參數(shù)。此外，這些分析技術(shù)為監(jiān)測過程的再現(xiàn)性提供了必要的工具。

實(shí)驗(yàn)設(shè)備

• Lyovapor™ L-300 Pro, BüCHI Labortechnik AG

• 電容和皮拉尼壓力計，Pt 1000 熱電偶

• 冷凍干燥瓶，標(biāo)稱體積 10.0 mL, Schott AG

• Lyo 三角橡膠塞，Wheaton

• 陶瓷板磁力攪拌器

• 硼硅玻璃燒杯和量筒

• 分析天平(精度±0.1 mg)

• 實(shí)驗(yàn)室 -50°C 冷凍柜

試劑和耗材

• 甘露醇 97,0 - 102,0 Ph. Eur. , USP, VWR Chemicals (25311.366) 

• 去離子水

實(shí)驗(yàn)流程

4.1 實(shí)驗(yàn)部分

1. 制備 100mg /mL 甘露醇去離子水溶液。

2. 使用容量分配移液管將甘露醇溶液裝入120個冷凍干燥瓶(每瓶 5.0 mL)。

3. 在每個小瓶上放置一個三腳橡膠塞，以便在冷凍干燥過程中去除水蒸氣。

4. 一個 Pt 1000 熱電偶被放置在兩個制備的冷凍干燥小瓶的“中心底部"。

5. 在室溫下，將這些小瓶放在兩個鋁制框架的冷凍干燥隔板上(每個架子 60 個小瓶)。

6. 在每個隔板上，一個裝有熱電偶的小瓶被直接放置在隔板的中心。熱電偶連接到各自的隔板上。

7. 隔板插入到 Lyovapor™ L-300 的金屬支架上。

8. 一個空的冷凍干燥隔板被放置在上層，西林瓶包括隔板，以確保兩個樣品隔板接收到同樣的熱量。

9. 將包含隔板和樣品瓶的支架轉(zhuǎn)移到 -50°C 的冷凍室預(yù)凍 24 小時。

4.2 方法編程

冷凍干燥按照表1設(shè)定的隔板溫度、真空度和時間運(yùn)行。

表1. 詳細(xì)的 Lyovapor™ L-300 冷凍干燥工藝用于 50 mg/mL 甘露醇溶液的西林瓶冷凍干燥

初級干燥采用溫差試驗(yàn)、壓差試驗(yàn)(比較壓力測量)和升壓試驗(yàn)三種自動終點(diǎn)試驗(yàn)。

表2.初級干燥階段終點(diǎn)確定的設(shè)置

* 開始時間的值表示在初級干燥的程序階段結(jié)束之前的測試開始。

** 如果所有測試都成功，將自動啟動第二階段，并繼續(xù)進(jìn)行干燥過程。

其中，溫度和壓差測試直接從初級干燥階段的第 2 步開始(見表2)。升壓測試的壓力極限設(shè)置為 0.060 mbar，測試時間為 30 秒。第一次升壓試驗(yàn)在初級干燥第 2 步進(jìn)行 5 分鐘后進(jìn)行，每 60 分鐘重復(fù)一次。

表3. 次級干燥階段終點(diǎn)確定設(shè)置

*時間，從干燥階段結(jié)束開始。

**如果所有測試都成功，將自動啟動下一階段(封塞、保持)，并進(jìn)行干燥過程。

其中，在溫差和壓差測試中，測試時間設(shè)置為 30 分鐘，從步驟 4 開始直接開始測試。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

5.1 溫差試驗(yàn)

圖1 和 圖2 為小瓶甘露醇樣品冷凍干燥的溫度和壓力曲線。在圖1中顯示了兩個隔板上樣品溫度。

熱電偶測得初級干燥主要部分的產(chǎn)物溫度在 -7℃ 左右。隨著水分含量和升華速率的降低，產(chǎn)品溫度升高，在初級干燥結(jié)束時達(dá)到隔板溫度。經(jīng)過16.0小時的干燥時間，達(dá)到了溫差試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。

相應(yīng)的，在設(shè)定冷凝器壓力為 0.100 mbar 時，電容式壓力計測得的干燥室內(nèi)實(shí)際壓力平均值為 0.150 mbar，如 圖2 所示。在冰升華過程中，由依賴氣體的皮拉尼壓力計獲得的壓力值比電容壓力計測量的壓力值大約1.6倍。隨著冰含量和升華速率的降低，皮拉尼壓力計的壓力值接近電容壓力計的測量值。

圖3 顯示了從兩個外部壓力表(皮拉尼壓力計減去電容壓力計)的值計算得出的數(shù)值差異。在大約15.5小時的干燥時間后，達(dá)到了壓差測試的標(biāo)準(zhǔn)。升壓試驗(yàn)結(jié)果如圖1和圖2所示。在皮拉尼和電容式壓力計的曲線(圖2)中可以看出，盡管中間閥關(guān)閉，干燥室內(nèi)的壓力上升是由于水蒸氣的持續(xù)升華造成的。在冰升華過程中，最初的高壓上升值在初級干燥結(jié)束時大幅下降(棕色尖峰)。

初級干燥 16.3 小時后達(dá)到升壓試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。相應(yīng)的，從設(shè)定的隔板溫度曲線可以看出圖1中升壓試驗(yàn)的時間點(diǎn)。每次進(jìn)行升壓試驗(yàn)時，架子的加熱在試驗(yàn)期間自動暫停。由于最后一次初級干燥終點(diǎn)測試在 16.3 小時后成功，因此與最初設(shè)定的初級干燥時間相比，樣品干燥狀態(tài)的自動檢測將初級干燥階段延長了 0.3 小時(見 表1)。

隨著升壓試驗(yàn)的完成，所有設(shè)定終點(diǎn)試驗(yàn)均順利完成，凍干循環(huán)自動進(jìn)入次級干燥階段。這種原位跟蹤防止了在所有冰升華之前過早過渡到二次干燥階段。所有三種測試對終點(diǎn)的估計時間大致相似，約為 15.5 至 16.3 小時。在次級干燥階段，從產(chǎn)品中去除未凍水導(dǎo)致皮拉尼計記錄的壓力值在干燥時間約 18 小時(紅色曲線)增加，如 圖2 所示。

除水后，總干燥時間 22.5 小時，壓力曲線接近電容式壓力計測量值，滿足壓差試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。23.1 小時后，隔板溫度曲線與樣品溫度曲線符合，溫差試驗(yàn)也成功完成(見 圖1)。

最后，在冷凍干燥過程結(jié)束時，干燥循環(huán)自動進(jìn)入保持階段。在應(yīng)用西林瓶冷凍干燥工藝中獲得了具有可接受視覺外觀的干粉。

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

本申請說明探討了過程分析技術(shù)(PAT)在冷凍干燥過程中的適用性，重點(diǎn)是監(jiān)測干燥室壓力和樣品溫度，以評估樣品的干燥狀態(tài)。研究表明，這些過程分析技術(shù)與壓差、壓升和溫度測試的自動端點(diǎn)確定設(shè)置相結(jié)合，可以在不中斷樣品水分含量分析過程的情況下估計實(shí)際干燥時間。

通過防止過早過渡到下一個干燥階段，如次級干燥或保持，提出的方法提高了工藝效率。這些端點(diǎn)測試的集成有助于干燥過程的精確控制和可靠性，從而獲得所需的產(chǎn)品屬性，如最佳干燥度和視覺外觀。研究結(jié)果確定了在Lyovapor™L-300冷凍干燥機(jī)中使用單獨(dú)或聯(lián)合終點(diǎn)測試來準(zhǔn)確確定終點(diǎn)的有效性。

參考文獻(xiàn)

本文檔是與 TH K?ln 的 Heiko Schiffter 教授合作創(chuàng)建。