前言

在多數藥企無菌制劑車間內，工藝流程中確保無菌要求、藥品API無損是重中之重，生產過程中發(fā)生污染是致命的錯失，其中在粉針、水針藥類等產品中更為重要，面對國家標準推進下，我們如何更好的確保工藝流程中無菌環(huán)境的質量控制、保護是我們藥企所面臨的巨大難題。

本文關鍵詞；BFS系統(tǒng)、微生物、微生物控制、無菌車間、潔凈區(qū)消毒、潔凈區(qū)消毒方式、微生物限度、微生物菌落控制、潔凈區(qū)殺孢子劑、潔凈區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)消毒滅菌、無菌室、醫(yī)藥、殺孢子劑、工廠潔凈室微生物控制、生物工程GMP車間、芽孢、腐蝕性、有效性、空氣物表消毒、一站式消毒滅菌解決方案、技術咨詢服務。

面對標準推進，許多藥企面對BFS系統(tǒng)無法滿足標準無菌，最終滅菌不達標影響藥品質量，工藝流程區(qū)段無菌防治不到位等問題，針對以上問題從多維度給出以下解決建議：

一．無菌環(huán)境的設計與建設

- 合理規(guī)劃布局：根據BFS系統(tǒng)的工藝流程和操作要求，對無菌車間進行合理布局。將人流、物流通道分開，避免交叉污染。設置不同潔凈級別的區(qū)域，如一般區(qū)、D級控制區(qū)、C級潔凈區(qū)、B級潔凈區(qū)（無菌室人員操作區(qū)）和核心潔凈區(qū)（BFS系統(tǒng)操作區(qū)域），確保從原料進入到成品產出的過程中，污染風險逐步降低。其中需要注意的是在B級與核心的隔斷窗口鏈接處，我們需要著重管理，

- 建筑材料選擇：選用符合GMP要求的建筑材料，如墻面和天花板采用不產塵、不吸附、易清潔的材料，如彩鋼板；地面采用耐磨、防滑、耐腐蝕的環(huán)氧樹脂自流平地面（拒絕采用白色，防止清潔滅菌過程中，原粉灑落無法目視發(fā)現及清潔）。所有材料應能耐受常用消毒劑的侵蝕，且不會釋放有害物質影響藥品質量。

- 高效空氣凈化系統(tǒng)：安裝先進的空氣凈化系統(tǒng)，配備多級空氣過濾器，包括初效、中效和高效過濾器（HEPA）。高效過濾器的過濾效率應達到99.99%（對≥0.3μm粒子），確保進入無菌車間的空氣達到規(guī)定的潔凈度要求。合理設計送風口和回風口的位置（高度一般為離地15cm厘米為優(yōu)，減少干擾上層操作的空氣流動），形成合理的氣流組織，如單向流或非單向流，以有效排除塵埃粒子和微生物。

二. 無菌環(huán)境的日常質量監(jiān)測與維護

- 清潔與消毒：在設備拆卸裝載過程中，會直接觸其內部環(huán)境，破壞其穩(wěn)定，對于設備層面我們面對新標準推行，如果設備無法進行更有效的更進，那么就需要消毒劑來進行輔助修正（工藝流程滿足，內部SOP通過），可以采用奧克泰士產品精準定向處理問題，對于內部環(huán)境層面，我們可以使用化學藥劑進行區(qū)域噴灑，利用層流循環(huán)滅菌，從側面來輔助我們到達標準。

- 塵埃粒子監(jiān)測：在無菌車間的不同區(qū)域，尤其是BFS系統(tǒng)操作區(qū)域，安裝塵埃粒子計數器，實時監(jiān)測空氣中的塵埃粒子數量和粒徑分布。定期進行靜態(tài)和動態(tài)監(jiān)測，靜態(tài)監(jiān)測在車間無人且設備停止運行時進行，動態(tài)監(jiān)測則在生產過程中進行（動態(tài)時效通常不超過12H生產時間，特殊按照內部SOP處理）。根據監(jiān)測結果，及時調整空氣凈化系統(tǒng)的運行參數或更換過濾器。

- 微生物監(jiān)測：采用多種方法對無菌車間的微生物進行監(jiān)測，包括傳統(tǒng)三項：沉降菌測試、浮游菌測試和表面微生物測試。沉降菌測試通過在車間內放置瓊脂平板，暴露一定時間后進行培養(yǎng)計數；浮游菌測試使用空氣采樣器收集空氣中的微生物；表面微生物測試則對設備表面、墻壁、地面等進行擦拭采樣。定期進行監(jiān)測，并設定警戒限和行動限，一旦超出范圍，立即采取措施進行處理。

- 氣流組織控制：合理設計潔凈區(qū)內的氣流組織形式，如單向流或非單向流。單向流氣流（對于空間操作方式有一定要求，多為從上到下，小幅度緩慢操作）可使空氣以均勻的速度平行流動，將塵埃粒子和微生物迅速帶走，常用于關鍵操作區(qū)域；非單向流則通過稀釋作用降低空氣中污染物濃度。根據不同生產環(huán)節(jié)的要求，選擇合適的氣流組織方式，確保無菌環(huán)境。

- 溫濕度與壓差控制：嚴格控制無菌車間的溫濕度，溫度一般控制在16-22℃，相對濕度控制在45%-65%，以確保藥品質量和設備正常運行。同時，保持不同潔凈級別區(qū)域之間的壓差，一般相鄰區(qū)域壓差應不小于10Pa，防止空氣逆流和交叉污染。安裝溫濕度傳感器和壓差表，實時監(jiān)測并記錄數據，及時調整空調系統(tǒng)的運行參數。

- 操作人員管理：操作人員是無菌車間微生物污染的重要來源，進入車間前，需嚴格按更衣程序更換無菌工作服、鞋套、帽子、口罩，確保全身包裹嚴密。操作過程中，盡量減少不必要動作，避免產生過多塵埃和微生物。定期對操作人員進行微生物知識培訓和健康檢查，防止患病人員進入車間。

- 工藝用水處理：BFS 系統(tǒng)使用的工藝用水（如注射用水），要嚴格控制微生物。采用蒸餾法制備注射用水，并在 80℃以上保溫儲存和循環(huán)輸送，防止微生物滋生。定期對工藝用水進行微生物檢測，如每批檢測細菌內毒素，每周檢測微生物限度。

三. BFS體系總滅菌處理

1. 設備滅菌

- 濕熱滅菌：對于能耐受高溫高濕的設備部件，如管道、容器等，可采用濕熱滅菌法。常用的設備是高壓蒸汽滅菌器，通過高溫飽和蒸汽進行滅菌。設定合適的滅菌溫度（多為121℃）、壓力和時間（多為15-30分鐘，根據上一批次藥品品種來規(guī)定調節(jié)使用，有利于節(jié)能），確保微生物被殺滅。滅菌前需將設備內的空氣排盡，保證蒸汽能夠充分接觸被滅菌物品。

- 干熱滅菌：對于一些耐高溫但不宜接觸水分的部件，如玻璃器皿、金屬工具等，采用干熱滅菌法。在干熱滅菌箱中，將物品加熱到較高溫度（如160-180℃）并保持一定時間（如2-4小時），以殺滅微生物和破壞熱原。干熱滅菌過程中要注意控制溫度均勻性和通風情況。

- 化學滅菌：使用化學消毒劑對設備表面進行擦拭或熏蒸滅菌，如奧克泰士消毒劑等。但需注意化學消毒劑的殘留問題，使用后要進行充分的清洗和通風，確保無殘留。對于BFS系統(tǒng)的一些關鍵部位，如灌裝頭，分裝頭（粉針類藥品應用），需要進行消毒劑噴霧控制

2. 生產用具滅菌

- 容器與器具：直接接觸藥品的容器和器具，如藥瓶、膠塞等，需進行嚴格滅菌。可根據其材質和性質選擇合適的滅菌方法，如采取高效的消毒劑奧克泰士等。對于一次性使用的器具，在使用前應檢查其包裝的完整性和滅菌標識。

- 工器具：生產過程中使用的工器具，如鑷子、剪刀等，應在每次使用前后進行滅菌處理?？刹捎脻駸釡缇⒏蔁釡缇蚧瘜W消毒的方法，確保工器具的無菌狀態(tài)。

3. 滅菌驗證

- 生物指示劑：在滅菌過程中放置生物指示劑，如嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子懸液或菌片等。滅菌后對生物指示劑進行培養(yǎng)，觀察是否有微生物生長，以此判斷滅菌效果。生物指示劑的放置位置應具有代表性，覆蓋整個滅菌區(qū)域（多為隔斷鏈接處）。

- 熱分布測試：使用溫度傳感器對滅菌設備內的溫度分布進行測試，確保滅菌過程中各個部位的溫度均勻性符合要求。通過熱分布測試，可以發(fā)現設備可能存在的溫度死角，及時調整滅菌參數。

- 滅菌效果評估：定期對滅菌效果進行評估，根據生物指示劑的培養(yǎng)結果、熱分布測試數據以及產品的無菌檢查結果等，綜合判斷滅菌工藝的有效性。如果發(fā)現滅菌效果不符合要求，應及時分析原因并采取糾正措施?？梢圆扇∧M灌裝進行實質性驗證。

五. 奧克泰士殺孢子劑優(yōu)勢：

l 符合2025《中國藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念，對BFS系統(tǒng)設備友好，不影響設備精密準確性。

l 無殘留、無毒衍生物、對人體健康無害，不影響設備元件、藥品API、包材、輔料穩(wěn)定性。

l 良好的材料兼容性，可以長期規(guī)劃使用。

l 滅菌效率無差異，其主要成分是過氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，不需要后續(xù)沖洗。

l 滅菌效期長，滿足生產批次生產時間，確保流程正常進行，進一步保證了生產效率。

針對新規(guī)推進，面對BFS微生物，終端滅菌問題，建議采用奧克泰士產品！為生產環(huán)境穩(wěn)定、工作效率、微生物控制保駕護航！我們也將竭誠為您提供專業(yè)技術服務：

（1）根據客戶需求，指導和協(xié)助客戶建立和完善BFS系統(tǒng)殘留溶劑、微生物檢驗體系，包括采樣計劃、預防性消毒程序等工作。

（2）指導和協(xié)助客戶對實際生產過程中微生物污染進行分析查。

（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。

（5）對客戶現用消毒產品/方式的驗證評估提供技術建議。

（6）根據客戶需求，對客戶員工進行微生物學和消毒學方面的技術培訓。