Science：消除某些染色體可以防止細(xì)胞形成腫瘤

時間：2023/7/7閱讀：747

某些動植物個體除了正常染色體粗外，常合有一些額外染色體，目前科學(xué)家對這些染色體在人體內(nèi)生命健康里扮演的角色并沒有研究的十分透徹，比如它們在癌癥中扮演什么角色，是導(dǎo)致癌癥還是由癌癥引起的。

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近日，一項來自耶魯大學(xué)的研究表明，有額外染色體的癌細(xì)胞依賴這些染色體來生長腫瘤，消除這些染色體可以防止細(xì)胞形成腫瘤。研究人員說，這些發(fā)現(xiàn)表明，選擇性地靶向額外的染色體可能為治療癌癥提供了一條新的途徑。

人類細(xì)胞通常有23對染色體，額外的染色體被稱為非整倍體?！袄?，如果你觀察正常的皮膚或正常的肺組織，99.9%的細(xì)胞會有正確數(shù)量的染色體，"耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科助理教授、該研究通訊作者Jason Sheltzer說?！暗?00多年前我們就知道，幾乎所有的癌癥都是非整倍體的。很長一段時間，我們可以觀察到非整倍性，但不能操縱它。我們只是沒有合適的工具。"

耶魯大學(xué)的一項新研究顯示，有額外染色體的癌細(xì)胞依賴于這些染色體來生長腫瘤，消除它們可以防止細(xì)胞形成腫瘤。研究人員說，這些發(fā)現(xiàn)表明，選擇性地靶向額外的染色體可能為治療癌癥提供了一條新的途徑這項研究發(fā)表在7月6日的《Science》雜志上。

但在這項研究中，我們使用基因工程技術(shù)CRISPR開發(fā)了一種新的方法來消除癌細(xì)胞中的整個染色體，這是一項重要的技術(shù)進(jìn)步。能夠以這種方式操縱非整倍體染色體將使我們更好地了解它們的功能。"

這項研究由前實驗室成員、現(xiàn)為醫(yī)學(xué)博士的Vishruth Girish共同領(lǐng)導(dǎo)。約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的學(xué)生，以及Asad Lakhani，現(xiàn)在是冷泉港實驗室的博士后研究員。

使用他們新開發(fā)的方法——他們將其稱為使用CRISPR靶向或ReDACT在非整倍體細(xì)胞中恢復(fù)二體——研究人員針對黑色素瘤、胃癌和卵巢細(xì)胞系的非整倍體。具體來說，他們移除了1號染色體長的部分(也被稱為“q臂")的第三個異常副本，該副本存在于幾種類型的癌癥中，與疾病進(jìn)展有關(guān)，并發(fā)生在癌癥發(fā)展的早期。

“當(dāng)我們從這些癌細(xì)胞的基因組中消除非整倍體時，它損害了這些細(xì)胞的惡性潛能，使它們失去了形成腫瘤的能力，"Sheltzer說。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員提出癌細(xì)胞可能有一種“非整倍體成癮"——這個名字引用了早期的一項研究，該研究發(fā)現(xiàn)，消除致癌基因會使細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，從而破壞癌癥的腫瘤形成能力。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一種稱為“癌基因成癮"的癌癥生長模型。

當(dāng)研究1q染色體的額外拷貝如何促進(jìn)癌癥時，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多個基因被過度代表時，它們會刺激癌細(xì)胞的生長——因為它們被編碼在三條染色體上，而不是典型的兩條染色體上。

這種特定基因的過度表達(dá)也向研究人員指出了一種可能被利用來靶向非整倍體癌癥的脆弱性。

先前的研究表明，激活某些藥物需要1號染色體上編碼的基因UCK2。在這項新的研究中，Sheltzer和他的同事發(fā)現(xiàn)，由于UCK2的過度表達(dá)，1號染色體多拷貝的細(xì)胞比只有兩個拷貝的細(xì)胞對這些藥物更敏感。

此外，他們觀察到，這種敏感性意味著藥物可以改變細(xì)胞進(jìn)化的方向，使其遠(yuǎn)離非整倍體，從而使細(xì)胞群體具有正常的染色體數(shù)量，從而減少癌變的可能性。當(dāng)研究人員將20%的非整倍體細(xì)胞和80%的正常細(xì)胞混合在一起時，非整倍體細(xì)胞占了上風(fēng):9天后，它們占了混合物的75%。但是，當(dāng)研究人員將20%的非整倍體混合物暴露在一種依賴uck2的藥物中時，9天后，非整倍體細(xì)胞僅占混合物的4%。

“這告訴我們，非整倍體可以潛在地作為癌癥的治療靶點，"Sheltzer說?！皫缀跛械陌┌Y都是非整倍體，所以如果你有一些選擇性地靶向這些非整倍體細(xì)胞的方法，從理論上講，這可能是一種靶向癌癥的好方法，同時對正常、非癌組織的影響最小。"

在將這種方法用于臨床試驗之前，還需要進(jìn)行更多的研究。但Sheltzer的目標(biāo)是將這項工作轉(zhuǎn)移到動物模型中，評估其他藥物和其他非整倍體，并與制藥公司合作進(jìn)行臨床試驗。

“我們對臨床轉(zhuǎn)化非常感興趣，"Sheltzer說。“所以我們正在考慮如何將我們的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到治療方向。"

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