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自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases）是一類因免疫系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致的慢性炎癥性疾病，其特征是免疫系統(tǒng)錯誤地將自身正常組織識別為外來抗原并發(fā)起攻擊。據(jù)統(tǒng)計，這類疾病影響著全球5%-10%的人口，可導(dǎo)致多器官組織損傷和功能障礙。
JAK-STAT信號通路：
靶向治療的“黃金賽道"
JAK-STAT信號通路作為細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的核心通路，其異常激活與多種自身免疫性疾病（AID）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前針對該通路的靶向治療策略主要從三個層面展開：
圖1. Autoimmunity Reviews;Volume 18, Issue 11, November 2019, 102390
1. 細(xì)胞因子受體（上游信號接收）
細(xì)胞因子受體多為單次跨膜蛋白，其本身不具有激酶活性，需依賴JAK激酶進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過阻斷細(xì)胞因子與受體的結(jié)合，可以從源頭上抑制JAK-STAT通路的激活。
該靶點藥物以抗體類藥物為主，如廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的TNF-α抑制劑（阿達(dá)木單抗）。
2. JAK激酶（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)樞紐）
JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK4四個成員。當(dāng)受體二聚化后，JAK激酶會發(fā)生相互磷酸化并激活，進(jìn)而磷酸化下游STAT蛋白。
目前靶向JAK激酶的小分子藥物發(fā)展迅速，其中第二代高選擇性抑制劑（如烏帕替尼）通過精準(zhǔn)靶向JAK1亞型，顯著降低了藥物毒性。
3. STAT蛋白（轉(zhuǎn)錄調(diào)控執(zhí)行者）
STAT蛋白家族包含STAT1-6七個成員，其激活過程為：被JAK磷酸化→形成二聚體→核轉(zhuǎn)位→結(jié)合DNA調(diào)控基因表達(dá)。
針對STAT蛋白的藥物類型豐富，既包括小分子STAT抑制劑（如Stattic），也包含PROTAC降解劑（如SD-36）等新型藥物。
Revvity解決方案：從靶點驗證到高效篩選
Revvity的HTRF和Alpha技術(shù)平臺為自身免疫藥物研發(fā)提供了一套完整的檢測解決方案，覆蓋從細(xì)胞因子-受體結(jié)合、JAK激酶活性檢測到STAT蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控的全流程研究。該平臺憑借以下突出技術(shù)優(yōu)勢，已成為藥物早期研發(fā)階段進(jìn)行高通量篩選和靶點驗證的關(guān)鍵工具：
1）采用免洗滌的均相檢測體系，操作簡便高效；
2）具備飛摩爾級的超高檢測靈敏度；
3）支持高通量篩選（HTS）需求；
4）為JAK-STAT等關(guān)鍵信號通路的機(jī)制研究提供精準(zhǔn)數(shù)據(jù)支持。
1. 靶向表面受體檢測
以IL-6/IL-6R結(jié)合檢測為例：采用競爭法檢測體系，可直觀反映抑制劑對受體結(jié)合的阻斷效果。
圖2. HTRF Human IL-6/IL-6R Binding檢測原理圖
2. 抑制JAK激酶
如圖所示，所有HTRF KinEASE檢測都以相同的方式工作。
激酶反應(yīng)：將激酶與試劑盒提供的通用底物及ATP在化合物（存在或不存在）條件下孵育。
檢測步驟：加入Eu3?和XL665偶聯(lián)物，檢測緩沖液中的EDTA可終止酶促反應(yīng)。
圖3. HTRF Kinase Assay檢測原理圖
3. 調(diào)控STAT蛋白
檢測胞內(nèi)STAT蛋白的磷酸化水平，評估JAK-STAT信號通路的激活情況。
圖4. HTRF磷酸化蛋白水平檢測原理圖
檢測胞內(nèi)STAT蛋白的水平，驗證靶向降解藥物（如PROTAC）的效果。
圖5. Alpha總蛋白水平檢測原理圖
結(jié)語：未來趨勢與挑戰(zhàn)
隨著對JAK-STAT信號通路研究的深入，自身免疫性疾病的治療正邁向更精準(zhǔn)、更高效的靶向時代。JAK抑制劑等小分子藥物的成功，不僅驗證了該通路的治療潛力，也為其他免疫相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了新思路。
在這一進(jìn)程中，Revvity的高通量篩選與精準(zhǔn)檢測能力，將持續(xù)加速靶點驗證與藥物優(yōu)化，推動更多突破性療法從實驗室走向臨床。未來，多學(xué)科交叉融合、基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的緊密協(xié)作，將進(jìn)一步提升自身免疫性疾病的診療水平，為全球患者帶來更長效、更安全的治療選擇。
產(chǎn)品列表
細(xì)胞因子/細(xì)胞因子受體
激酶試劑盒
STAT家族
瑞孚迪多功能酶標(biāo)儀
推薦瑞孚迪帶有HTRF認(rèn)證和Alpha技術(shù)的VICTOR Nivo和 EnVision Nexus。
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