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神經(jīng)炎癥是對神經(jīng)組織損傷的一種復(fù)雜生物反應(yīng)，它在神經(jīng)退行性疾病中起著關(guān)鍵作用。然而，由于細(xì)胞因子產(chǎn)生的異質(zhì)性和異常的細(xì)胞因子特征，可能很難對其評估。
為此，IsoPlexis開發(fā)了創(chuàng)新性的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)平臺，可以對每個細(xì)胞的功能進行定義，從而深入探討神經(jīng)免疫作用機制，以加速開發(fā)更有效的治療。
如果僅僅是對細(xì)胞表面表型或RNA轉(zhuǎn)錄水平分析，可能會錯過發(fā)現(xiàn)胞外和胞內(nèi)的功能表型差異，從而無法揭示患者反應(yīng)的生物學(xué)驅(qū)動因素。
傳統(tǒng)蛋白檢測技術(shù)往往只能分析樣本中所有細(xì)胞分泌的蛋白平均水平，而IsoPlexis技術(shù)通過定義每個細(xì)胞的功能表型，可發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法無法發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞個體差異，從而揭示神經(jīng)炎癥和神經(jīng)毒性的細(xì)胞功能機制。已有研究表明，每個異質(zhì)性免疫細(xì)胞產(chǎn)生的某些特定細(xì)胞因子對于疾病發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。IsoPlexis單細(xì)胞功能蛋白組學(xué)技術(shù)有助于實現(xiàn)單細(xì)胞水平上的神經(jīng)炎癥特征分析。
下面我們將重點介紹利用我們的技術(shù)解決的三個挑戰(zhàn)/應(yīng)用：
應(yīng)用1 - 了解神經(jīng)炎癥的疾病進展機制
功能表型揭示了額顳葉變性（FTLD）患者的外周血單核細(xì)胞差異
由于免疫細(xì)胞的功能異質(zhì)性和免疫反應(yīng)的復(fù)雜性，找到一種可以預(yù)測免疫治療效果和不良反應(yīng)的生物標(biāo)志物往往非常困難。使用IsoCode單細(xì)胞芯片與蛋白質(zhì)條形碼技術(shù)，研究人員可以對單個活細(xì)胞分泌的多達30+種蛋白質(zhì)進行分析，從而評估每種免疫細(xì)胞的多功能異質(zhì)性。
IsoCode單細(xì)胞芯片
通過IsoPlexis單細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)組技術(shù)研究FTLD疾病機制，揭示：
1.在FTLD患者中CD14+CD16-和CD14+CD16+單核細(xì)胞的分泌蛋白組呈現(xiàn)多樣化趨勢。
2.與健康對照組相比，F(xiàn)TLD患者的單核細(xì)胞亞群多功能性顯著增加。
3.具有*細(xì)胞因子特征的炎性多功能單核細(xì)胞亞群的增加，可能為FTLD*的外周血免疫病理生物標(biāo)志物奠定了潛在基礎(chǔ)。
應(yīng)用2 – 固有免疫在多發(fā)性硬化（MS）發(fā)病機制中的作用
用功能表型評估MS中功能失調(diào)的固有免疫細(xì)胞亞群
微生物群和固有免疫在多發(fā)性硬化（MS）疾病進展中的作用仍不清楚。有研究報道，與健康人相比，MS患者血液中微生物脂質(zhì)的水平顯著降低，而該脂質(zhì)可以通過TLR2刺激固有免疫細(xì)胞，提示MS患者的微生物群固有免疫調(diào)節(jié)功能缺陷。研究人員認(rèn)為，由此產(chǎn)生的TLR2反應(yīng)性增強在MS疾病進展中有重大影響。
圖示：TLR2介導(dǎo)的免疫耐受對MS發(fā)病機制的影響
這項研究的目的是利用各種技術(shù)方法來表征MS患者的TLR2反應(yīng)特點。作者比較了26例MS患者和32例健康供者作為對照，發(fā)現(xiàn)研究中50%的MS患者對TLR2刺激的反應(yīng)性增強，而健康對照組僅有9.3%。更重要的是，TLR2反應(yīng)增強的患者中包含高比例的MS惡化患者，其中一部分對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)靶向療法無效。這些結(jié)果有助于進一步了解固有免疫在MS中的作用。
該研究要點：
IsoPlexis單細(xì)胞分泌蛋白組發(fā)現(xiàn)了一種與MS病理和治療相關(guān)的Toll樣受體（TLR），以前從未發(fā)現(xiàn)。
TLR2反應(yīng)增強的MS患者，有比較大的概率出現(xiàn)疾病惡化。
鑒于單核細(xì)胞多功能性可以揭示不同形式疾病對治療反應(yīng)的差異性，因而可用于MS患者分層，突顯了單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的強大。
應(yīng)用3 - 神經(jīng)毒性和免疫相關(guān)不良事件（IRAEs）的生物標(biāo)志物
CAR-T細(xì)胞回輸患者前的產(chǎn)品指標(biāo)與3級以上細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）有*的關(guān)聯(lián)性
已有研究報道，CAR-T細(xì)胞治療后，IL-15升高和CAR T細(xì)胞的擴增與非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療結(jié)局有關(guān)。然而，回輸前CAR產(chǎn)品的T細(xì)胞功能與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚無報道。
在這項研究中，在NHL患者回輸CD19 CAR-T產(chǎn)品前的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組分析表明，CAR-T產(chǎn)品含有多功能性T細(xì)胞亞群，可產(chǎn)生多重免疫反應(yīng)，且回輸前CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的T細(xì)胞多功能性指數(shù)（PSI）與臨床反應(yīng)顯著相關(guān)。此外，PSI與CAR-T細(xì)胞擴增或治療前血清IL-15的升高相結(jié)合，也與NHL患者的臨床結(jié)局顯著相關(guān)。
Kite Pharma開發(fā)的CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在回輸患者前，
通過IsoPlexis技術(shù)檢測細(xì)胞多功能指數(shù)（PSI）示意圖
回輸前CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的多功能指數(shù)（PSI）與NHL患者的臨床預(yù)后及>3級CRS的相關(guān)性
IsoPlexis功能蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的重點以及與CRS的相關(guān)性:
· IsoPlexis單細(xì)胞分泌組揭示了炎癥功能表型結(jié)合CAR峰值或治療前血液中IL-15水平，與3級以上的神經(jīng)毒性（NT）相關(guān)。
· IL-17A的細(xì)胞多功能指數(shù)（PSI）結(jié)合D0天IL-15水平與≥3級NT有顯著相關(guān)性，這表明產(chǎn)生IL-17A的多功能細(xì)胞亞群在神經(jīng)系統(tǒng)毒性中的關(guān)鍵作用。
· 外周血單個免疫細(xì)胞的分泌譜從根本上影響了對與免疫療法相關(guān)的不良事件發(fā)生機制的理解。
全自動免疫細(xì)胞單細(xì)胞功能解決方案
IsoPlexis單細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)組解決方案通過分析每個免疫細(xì)胞的功能性免疫狀況獲取完整的單細(xì)胞功能表征，從而發(fā)現(xiàn)更好的生物標(biāo)志物，并加速醫(yī)學(xué)發(fā)展。通過檢測罕見的 "超級細(xì)胞 "亞群，以揭示持久性、效價強度、穩(wěn)定性等等的功能性生物驅(qū)動因素。
