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提起抗體，很多人并不陌生，所謂抗體（antibody）是指機(jī)體由于抗原的刺激而產(chǎn)生的具有保護(hù)作用的蛋白質(zhì)。
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可減少藥物開發(fā)和臨床試驗(yàn)成本；
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雙特異性抗體的治療效果明顯優(yōu)于兩種或多種單抗聯(lián)合應(yīng)用；
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相對于多種單抗聯(lián)合應(yīng)用，雙特異性抗體的副作用較小。
隨著研究和技術(shù)的進(jìn)入了定制化免疫治療的新時代，對雙特異性或多特異性免疫球蛋白的需求以巨大的速度增長，用于治療各種疾病。
1975 年，Kohler和Milstein在劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)委員會分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，成功把免疫小鼠的脾臟B淋巴細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞融合，形成了B細(xì)胞-骨髓瘤雜合體。這種細(xì)胞雜合體既能在體外培養(yǎng)中無限地快速增殖且存活，又能分泌抗羊紅細(xì)胞的單克隆抗體。同年8月7日，Kohler和Milstein在英國《自然》雜志上發(fā)表了題為（Continuous cultures off used cells secreting antibody of predefined specificity）的論文，正式提出了雜交瘤這一概念。后來，因其對免疫學(xué)做出的貢獻(xiàn)，他們與Niels K. Jerne共同榮獲1984年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。
1988 年，Huston等發(fā)明ScFvs(單鏈抗體，single-chain antibody fragment)，ScFvs由一個單鏈可變區(qū)由重鏈可變區(qū)(VH)及輕鏈(VL)可變區(qū)構(gòu)成，兩者通過15-20個氨基酸鏈接。ScFvs的每個亞基包括3個可與抗原結(jié)合的超高互補(bǔ)決定區(qū)(CDRs)。由于ScFvs僅有約25kDa, 因此ScFvs被認(rèn)為是含有全抗原結(jié)合活性的小IgG單元。
1996 年，Ridgway等通過在抗體的CH3結(jié)構(gòu)域上使用球形孔方法來解決來解決鏈交聯(lián)問題。
1999 年，Schuurman等報(bào)道天然免疫球蛋白G (IgG)(亞類4)抗體以雙特異性形式自然存在。
2007 年，發(fā)現(xiàn)和闡明人體內(nèi)雙特異性IgG4 Fab臂交換過程，IgG4 Fab臂交換是一個IgG4分子的重鏈輕鏈對(半分子)與另一個IgG4分子的交換。
2009 年，雙特異性抗體藥物Catumaxomab（卡妥索單抗） 在歐盟獲得批準(zhǔn)，用于治療EpCAM 陽性的惡性腹水患者。Catumaxomab是一個分子量在150kDa三功能的抗體，由一個靶向腫瘤EpCAM的小鼠IgG2a和一個靶向CD3ε的大鼠IgG2b構(gòu)成，同時還能通過Fcγ受體激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星狀細(xì)胞以及NK細(xì)胞。
2014 年，雙特異性抗體藥物Blinatumomab（博納吐單抗）在美國獲得批準(zhǔn)，用于治療費(fèi)氏染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。
Blinatumomab由Micromet公司（后被Amgen公司收購）開發(fā)，是利用DNA重組技術(shù)制備的一種雙特異性的單鏈抗體BiTE，通過一條多肽鏈把靶向腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞表面抗原的兩種單克隆抗體的可變區(qū)連接起來，Blinatumomab選擇性地靶向B細(xì)胞表面抗原CD19，同時特異性地結(jié)合T細(xì)胞表面抗原CD3從而激活T細(xì)胞。
2021年5月21日，雙特異性抗體藥物Amivantamab（amivantamab-vmjw、Rybrevant）獲FDA加速批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為鉑類化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是FDA批準(zhǔn)的針對該類突變的藥物。
小結(jié)：綜合來看，目前已獲批的雙特異性抗體藥物仍較少，大多數(shù)藥物處于臨床前開發(fā)階段或臨床研究階段，不過雙特異性抗體發(fā)展勢頭很好，雙特異性抗體藥物正開啟著分子醫(yī)學(xué)的新領(lǐng)域，期待更多更優(yōu)的雙抗藥物，造福人類健康。
