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【Addison病（一）】帶你快速了解原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥
閱讀：3074 發(fā)布時(shí)間：2021-12-17概述
原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(又稱Addison病)是一種因腎上腺原發(fā)病變引起腎上腺皮質(zhì)功能障礙，使皮質(zhì)激素（糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素）水平降低所致的全身性內(nèi)分泌疾病。
1. 疾病類型
a. 單獨(dú)發(fā)病，沒有合并其他自身免疫性疾?。?/span>
->孤立型Addison病
b. 作為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征（APS）的主要組成部分之一：
->APS 1型：一種常染色體單基因遺傳疾病，特征為Addison病，甲狀旁腺功能減退癥，慢性皮膚粘膜念珠菌病，三者中至少存在兩個(gè)，還可伴有其他相關(guān)的免疫疾病。
->APS 2 型：增生性綜合征，又稱Schmidt綜合征，特征為Addison病伴有自身免疫性甲狀腺病和/或1型糖尿病，但不伴有甲旁減或念珠菌病。
2. 流行病學(xué)
患病率(國外數(shù)據(jù))：1/5000-1/7000[1]。
國內(nèi)尚沒有關(guān)于此病的大數(shù)據(jù)分析。
3. 生理表現(xiàn)
由于腎上腺皮質(zhì)遭到破壞，皮質(zhì)激素水平大幅降低。皮質(zhì)激素主要依據(jù)腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)分為三類，如圖所示：
（圖源來自網(wǎng)絡(luò)，侵刪）
a. 醛固酮
鹽皮質(zhì)激素，球狀帶主要產(chǎn)物。
主要是起排鉀保鈉的作用，當(dāng)其水平降低時(shí)，可能出現(xiàn)低鈉高鉀癥、繼發(fā)代謝性酸中毒等。
b. 皮質(zhì)醇
糖皮質(zhì)激素，束狀帶主要產(chǎn)物。
主要是通過糖異生的方式輔助能量物質(zhì)代謝，升血糖。當(dāng)皮質(zhì)醇積累不足時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)全身乏力，虛弱消瘦等體征。
同時(shí)由于皮質(zhì)醇合成障礙，腺垂體失去糖皮質(zhì)激素的反饋抑制作用，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和促黑色素細(xì)胞刺激素（MSH）的釋放增加。MSH的生理作用之一是促進(jìn)黑色素的形成，而ACTH的肽鏈結(jié)構(gòu)與MSH相似，也可起到促進(jìn)黑色素形成的作用，二者的過度表達(dá)共同促進(jìn)黑色素的形成，最終導(dǎo)致色素沉著。因此色素沉著往往是原發(fā)性皮質(zhì)功能減退癥的典型陽性特征（可用于與繼發(fā)性皮質(zhì)功能減退癥的鑒別診斷）。
下附一些較為經(jīng)典的色素沉著表現(xiàn)：
（部分圖片源來自網(wǎng)絡(luò)，侵刪）
c. 去氫異雄酮(睪酮前體)、雌二醇
性激素，網(wǎng)狀帶主要產(chǎn)物。
主要生理作用是輔助維持第二性征，因此當(dāng)網(wǎng)狀帶受損時(shí)，患者可能出現(xiàn)毛發(fā)脫落、月經(jīng)失調(diào)等癥狀。
4. 病因
Addison病主要有四大病因（由多到少）：
a. 自身免疫紊亂（酶缺乏或組織破壞）
b. 結(jié)核感染（感染性病變）
c. 原發(fā)腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移（占位性病變）
d. 基因異常（酶缺乏癥）
波蘭Bielanski醫(yī)院對(duì)318例Addison病患者展開調(diào)查，發(fā)現(xiàn)自身免疫病因占比75.8%，居首[2]，符合其他文獻(xiàn)所報(bào)道的75~96%[3]的概率。
表型 | 女性人數(shù) | 男性人數(shù) | 約占比 |
自身免疫性Addison病 | 180 | 61 | 75.8% |
結(jié)核 | 26 | 28 | 17% |
腫瘤 | 5 | 18 | 7.2% |
腎上腺淀粉樣變 | - | 17 | 5.3% |
5. 臨床表現(xiàn)
Addison病的臨床表現(xiàn)是一種多系統(tǒng)的表現(xiàn)。
（圖源來自網(wǎng)絡(luò)，侵刪）
l 其中較為常見的臨床癥狀為：疲勞、體重減輕、嘔吐、嗜鹽、色素沉著等。
l Addison病同時(shí)還會(huì)使患者精神癥狀改變：
包括表情淡漠、記憶力減退、頭昏、嗜睡，部分病人有失眠、煩躁、甚至譫妄和精神失常。
l 腎上腺危象是本病急劇加重的表現(xiàn)。表現(xiàn)為嘔吐、腹痛或腹瀉、嚴(yán)重脫水、血壓降低、心率快、脈細(xì)弱、精神失常、譫妄驚厥，常有高熱、低血糖癥、低鈉血癥、血鉀可高可低。如不及時(shí)確診并對(duì)癥治療搶救，可發(fā)展至休克、昏迷甚至死亡。
6. 自身免疫性Addison病（AAD）的診斷
a. 典型癥狀
b. 體征
c. 實(shí)驗(yàn)室檢查
a) 電解質(zhì)
b) 醛固酮水平
c) 血清皮質(zhì)醇水平
d) 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）興奮試驗(yàn)
人工輸注ACTH，觀察給藥后皮質(zhì)醇的變化，若升高不明顯，提示存在皮質(zhì)功能儲(chǔ)備不足，存在腺體破壞。
e) 血清抗體檢測（腎上腺皮質(zhì)自身抗體和21-羥化酶抗體）
7. Addison病的抗體檢測
對(duì)本病的早期認(rèn)識(shí)中，腎上腺皮質(zhì)自身抗體（ACA）一直是自身免疫性Addison?。?/span>AAD）的標(biāo)志物[4]。隨著對(duì)疾病認(rèn)知加深以及檢測方法的優(yōu)化，ACA的抗原被細(xì)分為21-羥化酶（21-OH）、17-羥化酶以及細(xì)胞色素P-450。而21-羥化酶僅存在于腎上腺組織中，該特性使其對(duì)Addison病的特異性優(yōu)于其他兩種蛋白，因此，21-羥化酶抗體（21-OH Ab）現(xiàn)已作為主要檢測對(duì)象。
21-OH Ab用于AAD檢測的優(yōu)勢：[3]
1. 檢出率高：85%~94%
2. 抗體駐留性好： 在確診30年后仍有90%以上的患者呈21-OH Ab陽性。
2019年意大利內(nèi)分泌研究所研究了711例AAD患者在發(fā)病時(shí)，ACA和21-OH Ab的檢出率，結(jié)果列在下表[4]。
APS-2 | APS-1 | APS-4 | 孤立型AAD | |
人數(shù)占比 | 68% | 12% | 9% | 11% |
ACA+21-OH Ab檢出率 | 88% | 90% | 95% | 94% |
ACA/21-OH Ab檢出率 | 93% | 92% | 100% | 100% |
*注：ACA+21-OH Ab，表示ACA和21-OH Ab雙陽；ACA/21OH Ab，表示ACA和21-OH，至少有一個(gè)抗體為陽性；APS-4，指Addison病合并其他病癥但不包含APS 1型和2型內(nèi)的患者。
從圖表中看出，21-OH Ab與ACA聯(lián)合檢測可以提高AAD的檢出率。
8. 21-OH抗體水平
21-OH抗體滴度越高，提示腎上腺損傷越嚴(yán)重[5]。
21-OH抗體指數(shù)值隨病程的延長和初診年齡的增加而下降[3]。
由此，建議臨床診斷時(shí)，當(dāng)患者的年齡較大或者病程較長，21-OH 抗體檢測結(jié)果呈陰性時(shí)，需考慮自身抗體指數(shù)下降的可能。
9. 21-OH Ab檢測的國內(nèi)外認(rèn)知對(duì)比
國外 | 國內(nèi) | |
文獻(xiàn)報(bào)道 | 較豐富 | 少 |
認(rèn)知 | 成熟 | 未知（？） |
指南認(rèn)可 | 有 | 無 |
主流的檢測方法 | ELISA | 無 |
對(duì)方法學(xué)的研究 | 有 | 無 |
過往的研究中對(duì)21-羥化酶抗體的檢測較多采用放射免疫法，隨著檢測方法的進(jìn)化，更便捷，泛用性更強(qiáng)的酶聯(lián)免疫法逐步替代放免法成為主流方法。
受限于過去沒有適合的檢測產(chǎn)品，國內(nèi)對(duì)Addison病自身免疫的認(rèn)知幾近空白，罕有文獻(xiàn)對(duì)此因素進(jìn)行報(bào)道；而國外對(duì)此病的研究較為成熟，目前國外文獻(xiàn)普遍認(rèn)為21-OH Ab檢測的金標(biāo)準(zhǔn)是酶聯(lián)免疫法。以梅奧臨床實(shí)驗(yàn)室為代表的第三方實(shí)驗(yàn)室和多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)均開展了21-OH Ab抗體檢測項(xiàng)目，且均采用了ELISA作為檢測方法。
10. RSR提供21-羥化酶抗體檢測方案
英國RSR公司的ElisaRSRTM 21-OH抗體檢測試劑盒備受國外市場認(rèn)可，有FDA和CE認(rèn)證，獲歐洲和意大利的內(nèi)分泌研究所推薦。同時(shí)英國RSR多次參與歐盟地區(qū)腎上腺標(biāo)志物室間質(zhì)評(píng)，在21-OH 抗體檢測中展現(xiàn)出*的陰陽一致性[6、7]。
21-羥化酶抗體檢測試劑盒（橋式酶聯(lián)免疫法），可為廣大實(shí)驗(yàn)室用戶和科研臨床工作者提供可靠的抗體定量結(jié)果，進(jìn)一步提升國內(nèi)Addison病診療準(zhǔn)確度。
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參考文獻(xiàn)：
1. Saverino S , Falorni A . Autoimmune Addison's Disease[J]. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020, 34(1):101379.
2. Kasperlik-Zaluska AA, Czarnocka B, Jeske W, Papierska L. Addison's Disease Revisited in Poland: Year 2008 versus Year 1990. Autoimmune Dis. 2010 Jun 6;2010:731834. doi: 10.4061/2010/731834.
3. Wolff A B , Breivik L , Hufthammer K O , et al. The natural history of 21-hydroxylase autoantibodies in autoimmune Addison's disease[J]. European journal of endocrinology, 184(4):607-615.
4. Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.
5. Coco, G., et al., Estimated risk for developing autoimmune Addison's disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(5): p. 1637-45.
6. Falorni, A., et al., Measuring adrenal autoantibody response: interlaboratory concordance in the first international serum exchange for the determination of 21-hydroxylase autoantibodies. Clin Immunol, 2011. 140(3): p. 291-9.
7. Falorni, A., et al., Determination of 21-hydroxylase autoantibodies: inter-laboratory concordance in the Euradrenal International Serum Exchange Program. Clin Chem Lab Med, 2015. 53(11): p. 1761-70.