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如何評(píng)價(jià)藥物粉體的壓縮度和流動(dòng)性
1.前言
在藥物生產(chǎn)過程中，混合出料、膠囊填充、壓片成型等工序都涉及粉體的流動(dòng)過程，粉體流動(dòng)性的好壞會(huì)顯著影響到粉體的混合效率、生產(chǎn)速率和均勻度等。測量流動(dòng)性的方法較多，其中最常見的有休止角法、壓縮度與豪森比法、流速法和剪切法。本文介紹壓縮度和豪森比法評(píng)價(jià)藥物粉體的流動(dòng)性的過程。
2.藥典解讀
計(jì)算壓縮度和豪森比就要測量樣品的松裝密度和振實(shí)密度。《中國藥典-0993堆密度和振實(shí)密度測定法》（同USP和EP）[1-3]中規(guī)定了藥物粉體的堆密度和振實(shí)密度的測定方法，其中涉及到測試裝置和測試流程兩個(gè)方面的要求，同時(shí)規(guī)定了壓縮度和豪森比的計(jì)算方法。參考?jí)嚎s度和豪森比與流動(dòng)性的關(guān)系[4]，如表1所示，可對(duì)粉體流動(dòng)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
表1. 壓縮度、豪森比與流動(dòng)性對(duì)應(yīng)表
壓縮度 | 豪森比 | 流動(dòng)性 |
<10% | 1.00-1.11 | 非常好 |
11%-15% | 1.12-1.18 | 良好 |
16%-20% | 1.19-1.25 | 一般 |
21%-25% | 1.26-1.34 | 合格 |
26%-31% | 1.35-1.45 | 差 |
32%-37% | 1.46-1.59 | 非常差 |
>38% | >1.6 | 難以流動(dòng) |
2.1測試裝置
表二中列出了藥典對(duì)測試振實(shí)密度裝置的規(guī)格要求和310系列振實(shí)密度儀的規(guī)格。從表中可見BT-310系列振實(shí)密度儀*符合藥典要求，可用來分析藥物粉體的壓縮度和流動(dòng)性。
表2. 藥學(xué)粉體振實(shí)密度測量儀器規(guī)格要求
藥典要求 | 310系列 | 符合情況 | ||
藥典參數(shù) | 儀器參數(shù) | |||
量筒 | 溶積 （ml） | 250 | 250 | 符合 |
重量 （g） | 220±44 | 210±30 | 符合 | |
高度（mm） | ≤335 | ≤260 | 符合 | |
振動(dòng) | 高度（mm） | 3或14 | 3或14 | 符合 |
頻率（次/分 ） | 300±15（3mm） 250±15（14mm） | 100-300連續(xù)可調(diào) | 符合 | |
2.2振實(shí)密度的測試流程
圖1. 振實(shí)密度測試流程
※根據(jù)100g樣品表觀體積可確定測試量筒體積，具體請參考《中國藥典》。
3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
利用百特振實(shí)密度儀測試三種藥物粉體的振實(shí)密度得到體積變化曲線，如圖2所示。由圖2可以看出，當(dāng)振動(dòng)測試到達(dá)1250次后，三種樣品的體積就不再發(fā)生明顯變化了，取振動(dòng)0次和2000次時(shí)的體積分別計(jì)算松裝密度和振實(shí)密度。
圖2. 樣品體積隨振動(dòng)次數(shù)增加的變化情曲線
通過由BT-313測試樣品松裝密度和振實(shí)密度后，計(jì)算出樣品的壓縮度和豪森比，如表3所示。由表3可知，三種樣品的壓縮度較好，流動(dòng)性都較差，甚至難以流動(dòng)，因此需要根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)需求，設(shè)法改進(jìn)工藝改善樣品的性能。
表3. 三種樣品的流動(dòng)性評(píng)價(jià)
輔料 | 松裝密度 | 振實(shí)密度 | 壓縮度 | 豪森比 | 流動(dòng)性評(píng)價(jià) |
微晶纖維素 | 0.34 | 0.50 | 32% | 1.47 | 非常差 |
乳糖 | 0.55 | 0.93 | 41% | 1.67 | 難以流動(dòng) |
甘露醇 | 0.63 | 0.86 | 27% | 1.37 | 差 |
4.總結(jié)
藥物粉體的流動(dòng)性是藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中需要特別關(guān)注的一個(gè)特性。為有效改善粉體的壓縮度或流動(dòng)性，為QbD和GMPs的實(shí)施提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，必須借助科學(xué)的方法和儀器來反映粉體真實(shí)的流動(dòng)性。
[1]《中國藥典》 2020：0093堆積密度和振實(shí)密度測定法。
[2] USP<616>Bulk Density and Tapped Density of Powders;
[3] Eur. Ph. 2.9.34 Bulk Density and Tapped Density of Powders
[4] USP<1174>Powder Flow；EP 2.9.36 Powder Flow