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平滑肌細胞：研究膀胱疾病的新療法
閱讀：2212發(fā)布時間：2020-1-8
膀胱解剖與功能
膀胱負責收集和儲存腎臟產生的尿液，直到排尿時尿液從身體中排出為止。膀胱的上皮內層稱為尿道上皮，是一種分層的上皮，可隨器官收縮和擴張。膀胱壁由平滑肌細胞組成，該平滑肌細胞驅動該收縮和松弛，進而調節(jié)排尿。膀胱平滑肌活動也受神經系統(tǒng)神經支配，當膀胱充滿并介導膀胱排空時，神經系統(tǒng)神經支配到大腦。重要的是，調節(jié)膀胱的神經元功能障礙或膀胱本身的功能障礙會導致下尿路癥狀，包括膀胱過度活動或尿失禁。
使用Lifeline®膀胱平滑肌細胞的新研究
下尿路癥狀是40歲以上成年人中常見的一組疾病。盡管有治療LUTS的藥物可供使用，但臨床上仍未滿足對具有更好療效和更高安全性的新療法的需求。排尿時膀胱平滑肌的收縮受副交感神經元的調節(jié)，該神經元釋放乙酰膽堿和ATP。ATP結合嘌呤能受體P2X 1發(fā)揮作用，其代謝產物ADP與P2Y 12受體結合，P2Y 12受體以前被證明可調節(jié)ADP介導的膀胱收縮。然而，嘌呤能信號在人類膀胱功能中的作用尚有爭議。在2019年的一項研究中，Hao及其同事著手進一步確定嘌呤能信號在膀胱中的重要性。
首先，使用分離自小鼠的膀胱平滑肌條，研究人員開始通過分析膀胱平滑肌細胞松弛所需的途徑來研究膀胱平滑肌生理機制。他們發(fā)現(xiàn)，用NECA（激活A2受體的腺苷激動劑）治療膀胱平滑肌會阻斷嘌呤能收縮。該小組使用針對A2a和A2b的A2受體激動劑，發(fā)現(xiàn)Bay 60-6583（A2b激動劑）具有更大的抑制作用，這表明A2b是主要的A2受體，可阻斷膀胱平滑肌的嘌呤能收縮。這些結果也在A2b基因敲除小鼠中得到了驗證。
接下來，研究人員使用缺乏A2b或P2Y 12受體的基因敲除小鼠模型來確定它們如何調節(jié)膀胱功能。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)這些受體中任一個的喪失都與另一個具有相反的作用。缺乏P2Y 12的小鼠膀胱活動不足，容量更大，排尿頻率降低，排尿間隔更長。相反，缺乏A2b的小鼠膀胱活動過度，容量降低，排尿頻率增加，排尿間隔縮短。當測量膀胱平滑肌收縮力時，也觀察到這些相反的表型：缺乏P2Y 12的小鼠表現(xiàn)出較強的收縮力，而缺乏A2b的小鼠表現(xiàn)出較弱的收縮力。
為了將其結果轉化為人細胞，作者使用了Lifeline®人膀胱平滑肌細胞來證實下游鈣信號調節(jié)AC-cAMP對嘌呤能的收縮力。與他們在小鼠膀胱平滑肌細胞中的發(fā)現(xiàn)一致，該小組發(fā)現(xiàn)ATP和ADPbS刺激鈣內流，這對A2b信號的抑制作用敏感。
為了進一步了解對膀胱大小的不同影響，該小組分析了缺乏A2b或P2Y 12的小鼠的膀胱平滑肌細胞生長。他們的結果表明，A2b的丟失導致較小的肌肉細胞，而P2Y 12的丟失導致較大的肌肉細胞。后，該小組假設使用P2Y 12或A2b拮抗劑治療可能會挽救在缺乏其他受體的小鼠中觀察到的膀胱表型。他們發(fā)現(xiàn)事實確實如此：在缺乏P2Y 12并用A2b受體拮抗劑（PSB1115）治療的小鼠中，膀胱活動不足的表型得到了改善。同樣，在缺乏A2b并用P2Y 12治療的小鼠中 拮抗劑（替卡格雷洛），挽救了膀胱過度活動癥的表型。
總之，這項研究的結果表明，膀胱平滑肌中P2Y 12和A2b受體之間存在復雜的相互作用，并說明PSB1115和替卡格雷是治療下尿路癥狀患者的潛在候選藥物。
產品名稱：人平滑肌細胞培養(yǎng)套裝
產品貨號： LL-0014
適用細胞：人主動脈平滑肌細胞、人冠狀動脈平滑肌細胞人膀胱平滑肌細胞、人肺平滑肌細胞、人肺動脈平滑肌細胞、前列腺平滑肌細胞
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