在兩項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)和和歐洲的研究人員使用兩種基因編輯方法來(lái)校正活小鼠中的線粒體突變。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月24日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題分別為“MitoTALEN reduces mutant mtDNA load and restores tRNAAla levels in a mouse model of heteroplasmic mtDNA mutation”和“Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo”。這些研究結(jié)果表明兩種基因編輯工具---轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶（TALEN）和鋅指核酸酶（ZFN）---可能有朝一日能夠治療人類所患的某些線粒體疾病。

線粒體DNA（mtDNA）中發(fā)生的致病性突變會(huì)導(dǎo)致從肌肉無(wú)力到心臟病的癥狀，而且在每5000名成年人中，大約就有1人會(huì)發(fā)生這樣的致病性突變。雖然三親體外受精（three-parent IVF）---一種有爭(zhēng)議的方法，它除了使用母親的卵核和父親的精子之外，還使用了第三人的線粒體---已被提出作為一種避免mtDNA突變遺傳的方法，但是當(dāng)前還沒(méi)有治療出生時(shí)就攜帶著這種缺陷的人的方法。美國(guó)梅約診所分子遺傳學(xué)家Stephen Ekker （未參與這兩項(xiàng)研究）表示，“這在很大程度上是一種未得到滿足的需求。”

CRISPR基因編輯技術(shù)在對(duì)細(xì)胞核DNA中發(fā)現(xiàn)的突變進(jìn)行編輯方面取得了快速進(jìn)展，但是科學(xué)家們很難將這種相同的技術(shù)應(yīng)用于線粒體DNA，這是因?yàn)榫€粒體似乎不會(huì)攝取讓CRISPR系統(tǒng)靶向合適序列的向?qū)NA（gRNA）。在這兩項(xiàng)新的研究中，研究人員使用了較老的不需要gRNA的基因編輯方法。
 

圖片來(lái)自Nature Medicine, doi:10.1038/s41591-018-0166-8。

在項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)邁阿密大學(xué)的Carlos Moraes及其同事們將含有靶向線粒體的TALEN（mitochondrial-targeted TALEN, MitoTALEN）的腺相關(guān)病毒（AAV）注射到攜帶著mtDNA突變的小鼠肌肉中。在六個(gè)月后，小鼠肌肉組織中的突變mtDNA的水平下降了50％以上---低于通常與線粒體疾病的癥狀相關(guān)的水平。

在第二項(xiàng)研究中，在由英國(guó)劍橋大學(xué)的一個(gè)研究小組領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員將含有靶向線粒體的ZFN（mitochondrially targeted zinc-finger nuclease, mtZFN）的AAV病毒注射到小鼠的尾靜脈中，從而被系統(tǒng)性地運(yùn)送到心臟中。僅兩個(gè)多月后，突變mtDNA的水平在心臟組織中下降了大約40％。

美國(guó)哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心線粒體生物學(xué)家Martin Picard（未參與這兩項(xiàng)研究）表示，“這些都是非常出色的發(fā)現(xiàn)，使得人們可能考慮在人類身上做到這一點(diǎn)。”據(jù)報(bào)道，這兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)均計(jì)劃開(kāi)展臨床試驗(yàn)。（生物谷 ）

參考資料：

Sandra R. Bacman, Johanna H. K. Kauppila, Claudia V. Pereira et al.MitoTALEN reduces mutant mtDNA load and restores tRNAAla levels in a mouse model of heteroplasmic mtDNA mutation. Nature Medicine, Published Online: 24 September 2018, doi:10.1038/s41591-018-0166-8.

Payam A. Gammage, Carlo Viscomi, Marie-Lune Simard et al. Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo. Nature Medicine, Published Online: 24 September 2018, doi:10.1038/s41591-018-0165-9.