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2020-10-30 閱讀(2661)
成纖維細胞生長因子受體（FGFR），是一種酪氨酸受體，家族成員主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種，各亞型均由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶domain構(gòu)成。在正常生理狀態(tài)下，它們通過與成纖維細胞生長因子（FGF）和硫酸乙酰肝素形成三元復合物，激活下游RAS-MAPK, JAK, PI3K等信號通路，影響細胞的有絲分裂和分化，調(diào)控細胞分裂、增殖、分化、凋亡以及自噬等細胞生命活動。
FGFRs受體的異常改變都將促進細胞過度增殖、新血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡抑制等，在人類惡性腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用。FGFRs通路異常主要通過以下三個途徑促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展：
（1）FGFRs基因擴增導致FGFRs蛋白過表達；
（2）FGFRs基因發(fā)生激活性點突變，因而提高了配體結(jié)合親和力，不依賴配體結(jié)合的二聚體自活化或提高激酶活性等；
（3） FGFRs因染色體重排融合而引發(fā)受體異常激活。
臨床數(shù)據(jù)和研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2基因融合可促進在膽管癌中的發(fā)生和發(fā)展，靶向FGFR2藥物對存在此類FGFR2變異的膽管癌具有明顯的治療作用。膽管癌是一種發(fā)生于膽管的惡性腫瘤，具有侵襲性強，預后差，可用的治療方法也很少，之前主要治療方法是化療，其中10%~20%的患者攜帶FGFR2融合，F(xiàn)GFR2基因融合幾乎僅發(fā)生于膽管癌。常見的FGFR2融合類型包括FGFR2-BICC1、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-AHCYL1，F(xiàn)GFR2-RASAL2，F(xiàn)GFR2-TACC2，F(xiàn)GFR2-CASP7等：
FGFR2融合靶向藥物研發(fā)現(xiàn)狀
（1）Pemigatinib(INCB054828)是一種上市的FGFR2融合靶向藥物，也成為膽管癌治療*的靶向藥物。2020年4月18號美國FDA正式批準上市，治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者。Pemigatinib二線治療Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示， ORR（客觀緩解率）為35.5%，中位DOR（緩解持續(xù)時間）為7.5個月， 中位PFS（無進展生存期）和中位OS（總生存期）分別為6.9和21.1個月。
（2）Balvers（Erdafitinib）：它是一種口服小分子泛FGFR抑制劑，2019年4月12日被美國FDA批準用于治療攜帶FGFR2/3突變或融合，在鉑類化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。二期臨床試驗結(jié)果顯示，對尿路上皮癌患者*緩解率2.3%，部分緩解率29.9%，總有效率32.2%，中位有效持續(xù)時間5.4月。
（3）Futibatinib(TAS-120)：由日本大鵬藥品工業(yè)和大冢制藥共同研發(fā)，處于臨床三期階段，用于治療膽管癌。臨床二期數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率(ORR)為37.3%，疾病控制率為82.1%，中位緩解時間為2.5個月，平均反應持續(xù)時間(DOR)為8.3個月。
（4）Infigratinib(BGJ398)：是一種FGFR1/2/3抑制劑，用于治療膽管上皮癌處于臨床三期，治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和頭頸癌臨床處于二期試驗階段。
針對FGFR2融合靶向藥物開發(fā)和研究的需求，科佰生物開發(fā)了FGFR2-BICC1和FGFR2-AHCYL1融合藥物篩選細胞模型，歡迎咨詢。
FGFR2融合靶向藥物細胞篩選模型
