?01 引言
制藥和生物制藥研發(fā)及生產(chǎn)中的許多單元操作都受到機械設(shè)計過程的限制。在線過程監(jiān)控提供了實時過程調(diào)整的能力，從而優(yōu)化過程結(jié)果。本文將介紹拉曼光譜在各種單元操作中的應(yīng)用。
02 實驗
作為生物工藝或制藥中的PAT，拉曼光譜分析儀實時提供多個反應(yīng)過程參數(shù)的原位測量，允許自動監(jiān)測和控制各種單元操作1-4。
在本文所描述的研究中，耶拿的Rxn系列拉曼分析儀用于在實驗室/工藝開發(fā)（左）或生產(chǎn)（右）環(huán)境中的細胞培養(yǎng)和制藥單元操作期間收集拉曼光譜。
探頭種類多樣、探頭插入方式靈活多樣
單元操作
API制造過程
預(yù)測集：55個數(shù)據(jù)點
驗證集：60個數(shù)據(jù)點
硬件：Rxn系列拉曼分析儀和帶浸入式光學元件Rxn-10探頭
光譜采集：曝光時間50s
混粉過程
硬件：帶Rxn-20探頭的Rxn系列拉曼分析儀
光譜采集：曝光時間1秒
測試條件：對移動的粉末進行光譜測量；低載藥量（<5%w/w）
包衣過程
硬件：帶Rxn-20探頭的Rxn系列拉曼分析儀
光譜采集：2秒/10秒
測試條件：探頭直接安裝到包衣滾筒中
細胞培養(yǎng)過程
硬件：Rxn系列拉曼分析儀和帶生物光學采集元件的Rxn-10探頭
光譜采集：150×5秒
測試條件：葡萄糖和乳酸的預(yù)測模型和反饋
03 結(jié)果與討論
原位在線拉曼光譜定量監(jiān)測奧美拉唑合成反應(yīng)過程4
隨著API濃度的升高，奧美拉唑合成過程中API轉(zhuǎn)化為副產(chǎn)物的比率也越來越大；
原位在線拉曼分析儀可以實時確定反應(yīng)終點，為反應(yīng)以最佳比率進行反應(yīng)淬火提供依據(jù)；
API含量的最終預(yù)測誤差小于0.1%
連續(xù)生產(chǎn)過程中低載藥量制劑的在線監(jiān)測2
在最低載藥量條件下（1%w/w），檢測限±1.1%，與HPLC相當。
原位在線拉曼分析儀實時監(jiān)測多層包衣過程3
6次光譜采集的滾動平均值提供了最佳結(jié)果
第1層有效值：1.39%
第2層有效值：1.46%
第3層有效值：1.67%
拉曼光譜控制乳酸補料調(diào)節(jié)mAb半乳糖基化1
預(yù)測和驅(qū)動葡萄糖和乳酸進料的自動化被證明是銨積累的出色控制機制；
雙重對照條件顯示所需G1F糖型持續(xù)增加約50%。
結(jié)論
原位在線拉曼分析儀在制藥和生物制藥生產(chǎn)的各單元操作中都表現(xiàn)出高度的功能和靈活性。
原位在線拉曼分析儀具有必需的化學特異性，可以在API合成過程中區(qū)分奧美拉唑等簡單分子和副產(chǎn)的砜，預(yù)測誤差＜0.1%1。
原位在線拉曼分析儀能夠?qū)崟r監(jiān)控混粉過程，數(shù)據(jù)采集時間為1s，精度與更費力的HPLC相當2。
傳統(tǒng)的片劑包衣分析需要破壞性取樣， 指標必須從非常小的樣本量中確定。原位在線拉曼分析儀可以實時監(jiān)測，從而實現(xiàn)自動化和釋放，采集時間為2s，精度為可接受的精度（<2%）3。
原位在線拉曼分析儀還可以對蛋白質(zhì)治療劑生產(chǎn)中的最終轉(zhuǎn)譯后修飾提供了前所未有的控制工具或參考4。
為了應(yīng)對不斷增加的壓力，提高藥品質(zhì)量，同時降低成本和生產(chǎn)時間，該行業(yè)必須采用新一代技術(shù)。原位在線拉曼分析儀已顯示出明顯的優(yōu)勢來滿足許多這些需求。
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