Ludwig癌癥研究所的Paul S. Mischel教授領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)單個(gè)基因突變會(huì)改變關(guān)鍵基因的剪切方式，影響腦癌細(xì)胞的代謝。該突變不僅能幫助腦癌細(xì)胞生存，還會(huì)使這些細(xì)胞長(zhǎng)得更快，文章發(fā)表在Cell旗下的Cell Metabolism雜志上。
單個(gè)基因可以通過選擇性剪切，在切除或保留特定DNA片段的基礎(chǔ)上，編碼多種蛋白。在健康細(xì)胞中，選擇性剪切是受到嚴(yán)格調(diào)控的正常生理活動(dòng)。研究人員在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM中，對(duì)EGFRvIII基因的突變進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該基因突變引發(fā)了異常的選擇性剪切事件。GBM是常見也具侵襲性的惡性腦瘤，在確診后如果不進(jìn)行治療，患者的存活期只有不到五個(gè)月。即使采取標(biāo)準(zhǔn)的放療和化療措施，也只能將患者壽命延長(zhǎng)15個(gè)月左右。
研究人員發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII突變引起的選擇性剪切事件，會(huì)擾亂細(xì)胞正常代謝的調(diào)控。“在癌癥中Warburg效應(yīng)是一種常見的代謝紊亂，腫瘤細(xì)胞通過糖酵解能夠以更高的效率吸收葡萄糖，為細(xì)胞供給更多能量促使其快速生長(zhǎng)。我們針對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行了分析。”Mischel說，他也是加州大學(xué)的病理學(xué)教授。
研究揭示了一系列復(fù)雜而引人注目的事件，EGFRvIII突變影響了一個(gè)剪切因子HNRNPA1的表達(dá)，該因子介導(dǎo)的選擇性剪切，生成了不同于正常形態(tài)的調(diào)控蛋白Max。研究人員將這種形式的Max蛋白稱為Delta Max。
Max蛋白與MYC關(guān)系密切，而MYC會(huì)在癌癥中促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和Warburg效應(yīng)。“與Max的常規(guī)形態(tài)不同，”Mischel說，“Delta Max會(huì)增強(qiáng)c-MYC的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中的糖酵解過程。”換句話說，EGFRvIII突變及之后的選擇性剪切，給細(xì)胞代謝系統(tǒng)下達(dá)了命令，使其使用葡萄糖來幫助腫瘤快速生長(zhǎng)。
研究人員強(qiáng)調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)僅針對(duì)EGFRvIII突變和GBM，目前還無法確定其他癌基因是否也能夠以類似方式引發(fā)選擇性剪切。
Mischel認(rèn)為，這項(xiàng)研究為人們帶來了兩個(gè)重要啟示。*，強(qiáng)調(diào)了EGFRvIII在GBM發(fā)病機(jī)理中的核心作用，該基因突變對(duì)于改變腫瘤細(xì)胞的代謝途徑有關(guān)鍵性作用。第二，研究顯示癌基因能夠通過選擇性剪切調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，這將為藥物研發(fā)人員提供新的靶標(biāo)，幫助他們?cè)诎┗虻幕A(chǔ)上開發(fā)出新型藥物。
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